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【技术】凯莱英jacs刊文:烯烃和酮的电化学还原偶联,成功实现有机电化学规模化应用
2021-03-15 15:11

日前,凯莱英医药集团在化学综合顶尖学术期刊《美国化学会志》(j. am. chem. soc., 2020影响因子: 14.6)刊发论文——烯烃和酮的电化学还原偶联(electroreductive olefin–ketone coupling)doi:10.1021/jacs.0c11214。这是凯莱英工艺科学中心与美国斯克利普斯研究所phil s. baran课题组、犹他大学(university of utah)minteer教授课题组合作在有机电化学合成领域取得又一重大突破性进展,成功解决了传统反应合成效率问题,且操作简单,具有非常广阔的应用前景和价值。

叔醇是一种丰富的官能团,普遍存在于天然产物、药物中。一般而言,绝大部分构建醇的前体都是酮,由强亲核试剂如rmgx或rli,对酮直接亲核加成得到。虽然该经典反应已被广泛使用,但仍具有化学选择性低、合成叔醇效率低等弊端,所以反应时需要使用保护基团(图1)。

近年来虽有研究报道在zr、ti、ru和os催化体系和氢原子转移(hat)化学中,烯烃能够作为与羰基化合物加成的前体,但仍没有非活性酮的分子间加成的例子。仅shono课题组报道了非活性酮分子内的偶联反应,以及几个分子间的实例,但尚未有成功应用案例。不仅如此,传统构建叔醇的方法仍需要添加有机金属试剂、手性辅基或者手性催化剂,且一般只能构建一个手性中心,不仅操作复杂而且官能团容忍性差。因此,对于叔醇的构建需要开发更加优化、绿色环保且条件温和的新方法。

图1 使用简单的酮构建叔醇

凯莱英工艺科学中心与美国斯克利普斯研究所phil s. baran课题组、犹他大学(university of utah)minteer教授课题组进行合作,首次开发了电化学驱动的非活性酮和烯烃的还原偶联反应方法。该工艺不仅底物适用范围广,易于放大,且仅利用简单的无隔膜电解槽,对空气和水分具有很强的耐受性,能成功解决经典反应中遇到的一系列瓶颈。

研究团队率先对shono课题组开发的电化学方法进行了重复性实验,收率并不理想,随后对阳极、电解质、电流密度和浓度等条件进行筛选,发现阳极材料,电解质种类和电流大小至关重要。经过参数优化后,采用廉价的锌作为阳极获得最优反应结果,使用较小的电流就能保证官能团的耐受性,最终实现了95%的分离产率(图2)。

图2 电化学参数的重要性

在最佳反应条件下,研究团队进一步探究了该偶联反应的适用范围(图3)。烯烃的取代官能团,比如烷基醇(1°、2°和3°),芳胺,酰胺,丁腈,酯,保护的氨基酸和杂环在经典的格氏反应中经常表现不兼容,但在上述经参数优化后的反应中,都能以中等到良好的产率获得目标产物。对于酮的底物来说,醚类、保护胺类、酯类、氨基甲酸酯类、醇类和环丙烷等官能团也有比较好的兼容性,能以中等到优异的产率得到对应产物。不同大小的环状酮也能顺利反应得到醇。值得注意的是,未保护的甾体取代物同样能以较好收率形成单一的非对映体产物。

图3 电还原烯烃和酮的偶联

该工艺可以应用于简单维生素d类似物、dna结合代谢物以及类固醇的合成。相比于原先的制备方法,利用电催化的烯-酮偶联反应能大大缩短合成路线,提高反应效率。在优化和拓展底物后,凯莱英技术团队选择丙酮和高烯丙醇作为模型底物,采用在板框电解槽中半连续电化学电解方式,对该反应进行放大,最终以63%收率得到100g目标还原偶联产物(图4),证明了该路线的有效性及可放大的实用性。

图4 不同规模的电化学放大

凭借传统合成无可比拟的“原子经济性”的优势,有机电化学合成具有广阔的应用前景,然而实际规模化放大生产的成功应用案例较少。凯莱英多年来持续深耕先进绿色制造技术的开发与应用,已在《自然》《科学》《欧洲化学》《美国化学会志》等顶级行业期刊发表多篇相关文章,积极探索电化学技术在规模化放大生产中的应用和实践,先后获多项专利授权。此次非活性酮和烯烃的电化学还原偶联反应工艺的开发,将有力推动电化学在药物合成领域的应用,引领行业绿色变革潮流,降低药品生产成本,提升药品的可及性。


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