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万里挑一筛选最佳“盐型晶型”︱凯莱英助力新药开发关键一环
2021-04-30 11:14

随着全球在研新药种类日益增多,科研人员对药物研究的认知也在不断加深。尤其是api产品盐型和晶型的重要性,越来越受到重视。盐型和晶型对药物的稳定性、生物利用度、放大生产以及储存等方面都有显著差异,从而影响药物疗效及可开发性。利用多种实验技术发现尽可能多的盐型和晶型,再利用科学的实验和表征手段遴选出最具整体优势的盐型、晶型,已成为新药开发中不可忽视的关键一环。

保证药物适当的溶解度是药效发挥的前提。研究发现,药物分子以自由酸或自由碱的形式存在,其水溶性通常较差,通过成盐可以提高大部分药物分子的溶解度,从而有利于改善其在人体内的生物利用度。成盐筛选之后,通过对不同盐型的全面表征评估,包括溶解度、物理稳定性、化学稳定性、熔点、吸湿性、以及结晶工艺的可重复性等各项指标,确定最佳盐型。

盐型确定后,接下来是晶型筛选,筛选获得该盐型尽可能多的晶型,通常认为,热力学最稳定晶型,物理化学稳定性更好,工艺可重复性更佳,但也可能生物利用度更差,而一些亚稳晶型则可以在保证相对稳定的基础上,表现出更好的生物利用度。因此,需要结合后期制剂形式和生物利用度等综合指标,确定最合适的晶型。

在盐型和晶型的筛选过程中,要综合考虑工艺的可放大性、稳定性、溶解度、物理和化学稳定性等重要因素,以确定最佳的盐型和晶型用于后续的制剂开发。在实践中,对创新药企而言,会针对候选化合物的所有盐型和晶型申请专利保护,以此延长药品生命周期,阻止仿制药赶超上市。而仿制药企业则可通过寻找新的优势药物盐型和晶型,尝试打破原研药的专利封锁,将产品提前推向市场。

表1. 通过筛选不同盐型和晶型可以改变的药物性质

盐型与晶型的筛选对新药研发具有举足轻重的意义。科学的盐型开发能够有效改善药物分子的溶解度和溶出速率等性质,并且能提高药物分子的化学稳定性和物理稳定性,同时便于后续提纯,最终增加了药物生产的技术可行性,有利于大规模商业化生产。其次晶型开发对固体药物开发也具有十分重要的意义,是影响药物生物利用度的重大因素之一。因为不同晶型的药物分子其性质不尽相同,通过晶型开发就是要遴选出最适宜的晶型,有利于药物分子本身的生产和后续的药物制剂开发。如果药物生产过程中或者上市后产品在储存运输过程中药物分子发生晶型转变,导致药物溶解度或者体内渗透性的变化,那么就可能会影响药物的生物利用度或者安全性,从而影响产品的上市。举例来说,1998年,美国雅培开发的利托那韦(norvir)胶囊,选择以晶型i作为最终产品晶型,但是上市2年后发现了晶型i可以转化成更稳定的晶型ii,由于晶型ii在水中的溶解度显著低于晶型i,导致该药物生物利用度显著降低,致使利托那韦(norvir)胶囊退出市场。最终,雅培公司补充了晶型研究,开发了新晶型norvir的制剂,重新上市。在这个事件中,晶型问题造成直接经济损失上亿美元。这既是药物开发史上的惨痛教训,也深刻表明了晶型研究的重要意义。

鉴于药物盐型和晶型的重要性,盐型和晶型研究已成为不少国家药物注册法规的要求,fda、emea和nmpa都对此提出了明确规定。比如,中国药典2015年版新增《9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则》;2016年,nmpa将晶型研究纳入仿制药一致性评价要求;中国于2017年成为ich成员,迄今一直践行ich关于晶型的法规要求。上述政策的颁布实施充分表明晶型已成为衡量药品质量的重要指标。



凯莱英医药集团(股票代码:002821.sz,以下简称“凯莱英”)晶型和处方前研究实验室通过全面细致的盐型和晶型筛选实验,获取尽可能多的盐型和晶型,结合丰富的项目经验,充分评估不同盐型、晶型的理化性质,为客户筛选出最适宜的药物形态,助力客户快速推进产品上市。针对客户不同的项目需求,凯莱英提供从盐型和晶型研究、工艺路线选择、工艺开发和设计、工艺优化、工艺放大直至商业化生产的一站式全链条服务,让项目推进更顺畅快捷。

从策略上,凯莱英通过为客户量身定制不同阶段的晶盐型研究服务,满足其不同阶段的项目需求。在临床前阶段通过快速的盐型和晶型筛选,能帮助客户在最大程度上及早获得最适宜制剂开发的晶型,降低开发后期的风险;在临床阶段,还可以帮助客户进行更全面的盐型和晶型研究,满足客户在不同国家的nda申报需求。针对新发现的盐型和晶型,我们可以为客户提供专利保护策略。

药物盐型晶型的研究贯穿新药研发始终,是药品开发全周期中不可或缺的关键一环。在药物盐型晶型研究日益重要的环境下,凯莱英将持续加强相关研发经验积累及团队能力建设,为客户创造更大价值,助力全球药物创新与质量提升。


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